Teksti Anni Turpeinen, kuvat Pasi Leino
Olli Törmäkangas kehitti kemian tiiminsä kanssa molekyylin, jonka ansiosta kymmenet tuhannet eturauhassyöpää sairastavat ovat saaneet hoitoa. Darolutamidin synty vei Törmäkankaalta 12 tiivistä työvuotta. Mistä moinen sinnikkyys?
Vuonna 2011 tutkija Olli Törmäkangas tuijotti tietokoneensa ruutua. Hän oli juuri saanut nähtäväkseen darolutamidi-projektin ensimmäisen ihmisillä tehtävän kokeen, Faasi I:n, tulokset.
”Viivästyksiä ja unettomia öitäkin oli siinä vaiheessa takana. Olin silti luottavainen, sillä teoriassa molekyylin pitäisi tehota”, Törmäkangas muistelee.
Mies oli oikeassa. Tulokset kertoivat, että lääkeaine tekee sen mitä sen pitäisikin: tutkimukseen osallistuneiden potilaiden syövän biomarkkerit eli PSA (Prostata Specific Antigen) -arvot olivat darolutamidin annostelun jälkeen lähteneet selvään laskuun, ja arvot olivat myös pysyneet alhaisina. Tämä oli erittäin lupaava tulos tulevia jatkotutkimuksia ajatellen.
”Silloin oli pala kurkussa ja tippakin silmäkulmassa. Työpäivän jälkeen oli kevyt olo pyöräillä kotiin.”
Mutta miten Olli Törmäkankaasta kehittyi lääkkeitä kehittävä kemisti ja miten maailmalla laajasti käytössä oleva Darolutamidi syntyi?
”Silloin oli pala kurkussa ja tippakin silmäkulmassa.”
Suurennuslasi mukana lelupakissa
Törmäkankaan ura orgaanikoksi ei ollut tähtiin kirjoitettu. Vähällä oli, ettei hän nuorena miehenä päätynyt pitkäaikaisen palokuntaharrastuksen myötä palo- ja pelastusalalle.
Tutkijuus ei näkynyt Törmäkankaan lapsuudessakaan: rasavilli tenava vietti aikaansa lähinnä raisujen pihaleikkien sekä ritsojen ja jousipyssyjen parissa.
”Lelupakissani oli kyllä suurennuslasi, mutta käytin sitä ennemminkin kärventämiseen kuin luonnontieteelliseen havainnointiin”, Törmäkangas sanoo.
Uteliaisuus ja halu oppia ovat kuitenkin leimanneet Törmäkankaan luonnetta pikkupojasta lähtien.
”Sinnikkyys on osa luonnettani. Kai kotiseudultani Oulaisista on kulkeutunut piirre periksiantamattomuudesta: vähällä ei luovuteta.”
Rimakauhun kautta orgaanikoksi
Kemia alkoi houkutella Törmäkangasta vasta lukiovuosina. Tuoretta ylioppilasta kuitenkin mietitytti yliopistoon hakeutuminen.
”Mitä jos en sittenkään viihdy akateemisessa maailmassa”, hän mietti pääsykoetta täyttäessään, mutta kiinnostus tieteeseen potki takalistoon rohkeutta.
Pian ala tuntuikin kantavan rimakauhusta huolimatta.
Maisteriksi Törmäkangas valmistui Oulun yliopistosta professori Ari Koskisen oppilaana vuonna 1997. Koskisen tutkimusryhmä oli erikoistunut luonnonaineiden synteeseihin ja asymmetrisiin synteesimenetelmiin. Väitöskirjatyön hän viimeisteli vuonna 2002 Teknillisessä korkeakoulussa Otaniemessä.
Oli sattumaa, että Törmäkankaasta tuli lopulta lääkeainekemisti. Hän osallistui väitöskirjatutkimuksensa aikana Kuopion yliopiston professoreiden Jukka Gyntherin ja Tomi Järvisen pitämälle lääkeainekemian kurssille. Kurssin vaikutus oli käänteentekevä.
”Tuo kurssi avasi uuden maailman. Oivalsin, mihin kaikkeen elimistön toiminnoissa kemisti voi pienmolekyyleillä ja niiden ominaisuuksia säätelemällä vaikuttaa”, Törmäkangas kertoo.
Pian tämän jälkeen Orion haki lääkeainekemistiä Espooseen, Törmäkangas haki paikkaa ja tuli valituksi. Nyt hän on työskennellyt alalla jo yli 20 vuotta.
”Kun androgeenireseptori mykistetään, syöpäsolun toiminta estyy.”
Syöpäsolujen sammuttajia etsimässä
Törmäkankaan uran merkittävin asia on kiistatta ollut darolutamidi-projekti, jonka tuloksena saatiin uusi syöpälääke maailmanlaajuisille markkinoille.
”Darolutamidi on kehitetty jarruttamaan eturauhassyövän etenemistä. Se on antiandrogeeni eli sen tehtävänä on sitoutua mieshormonin välittäjään, androgeenireseptoriin, ja muuttaa sen kolmiulotteinen muoto inaktiiviseen muotoon”, Törmäkangas selittää.
Darolutamidi toimii reseptorin antagonistina, eli estää reseptorin toiminnan ja luonnollisten hormonien sitoutumisen siihen.
”Eturauhassyövän kehittyminen ja edistyminen ovat riippuvaisia androgeenireseptorin aktiivisuudesta. Kun se mykistetään, syöpäsolun toiminta estyy ja syövän eteneminen hidastuu.”
Löytö tuhansien molekyylien joukossa
Darolutamidi-projektin ensiaskeleet otettiin vuonna 2005, kun orionilainen molekyylimallittaja Gerd Wohlfahrt onnistui muokkaamaan tietokonemallissa androgeenireseptorin 3D-konformaatiota täysin uuteen, antagonistiseen muotoon. Vastaavaa tietokonemallia ei ollut aiemmin julkaistu.
”Tietokonemalliin istutettiin noin miljoona virtuaalista molekyylirakennetta, joista muutamat näyttivät sopivan oikein hyvin. Virtuaalisen vaiheen jälkeen tilasimme tuhansia yhdisteitä, jotka testattiin Turun tutkimuskeskuksessa.”
Laboratoriokokeet osoittivat mallin toimivan myös käytännössä.
”Se oli yksi läpimurto, ja tuota mallia hyödynnettiin myös myöhäisemmässä optimointityössä”, Törmäkangas muistaa.
Törmäkankaalla tiimeineen oli nyt käsitys kohdeproteiinin reseptorin ”molekyylitaskusta” ja siitä mitä ominaisuuksia ja millaisen konformaation se lääkeaineelta tulisi vaatimaan.
”Kehitystyön alussa optimoimme useampaa molekyylirakenneperhettä, mutta pian keskityimme lupaavimpaan.”
Darolutamidi valikoitui lopulta noin 1 200 molekyylikandidaatin joukosta, ja se syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2008.
Tieteellistä legopalikkaleikkiä
Törmäkangas kuvaa lääkeainemolekyylin syntetisoimista legopalikkavertauksen avulla.
”Molekyyleihin liitetään eri kemiallisin reaktioin uusia toiminnallisia ryhmiä tai isompia molekyylejä kuin legopalikoita. Tavoitteena on tehokas, turvallinen ja riittävän stabiili lääkeainemolekyyli”, tutkija selittää.
Synteesin monimutkaisuus on kiehtovaa. Halutun molekyylin voi rakentaa useista eri lähtöaineista ja eri synteesireitein. Eri reitit vaativat erilaisia kemiallisia reaktioita ja lähtöaineita kahden rakennuspalikan liittämiseksi toisiinsa. Kussakin reaktiossa voi olla mahdollisuuksia käyttää lukuisia eri reagensseja sekä olosuhteita näiden kombinaatioita optimaalisen reaktion saavuttamiseksi. Työ on iteratiivista optimointia.
”Kemia on yllätyksellistä. On kiehtovaa pähkäillä, mistä molekyylin ominaisuudesta tai osasta mikäkin muutos missäkin parametrissä johtuu”, Törmäkangas kuvailee.
Lääkeaineen teho haasteena
Törmäkangas kertoo, että darolutamidin kehitysprojektissa erityisen antoisaa oli tehon ja turvallisuuden optimointivaihe.
”Haasteita tuli vastaan liki päivittäin, ja niiden ratkaiseminen on aina pieni voitto.”
Erityisesti molekyylin teho tuotti tutkijoille päänvaivaa. Lääkeainemolekyyliä optimoitiin yhä aktiivisemmaksi, mutta samalla piti pitää silmällä myös lääkeaineen liukenevuutta ja fysikokemiallisia ominaisuuksia, metabolista stabiilisuutta, toksikologisia ominaisuuksia ja useita muita parametrejä.
”Jos antiandrogeeni hajoaisi elimistössä liian nopeasti, androgeenireseptori pääsisi taas aktivoitumaan ja lääkkeen teho syöpää vastaan olisi huono.”
Onnistumisen hetki koettiin, kun tehoon liittyvä ongelma ratkesi ja tarvittavat ominaisuudet kyettiin optimoimaan samaan molekyyliin.
”Tämä pähkinä tuli mukaani vapaa-ajalle ja lenkkipoluille. Alitajuntainen salapoliisityö oli käynnissä lähes koko ajan”, hän kertoo.
Ei yhden kemistin show
Törmäkangasta pidetään darolutamidin keksijänä. Hän itse korostaa ryhmän merkitystä.
”Vaikka toimin kemian projektiryhmän vetäjänä ja kyseisen molekyylin ideoijana, kukaan ei tee tällaista yksin. Tiimissä oli useita päteviä kemistejä sekä mallittaja, joiden työpanos ja ideat johtivat rakenneosa kerrallaan tähän lopputulokseen.”
Myös muiden osastojen tutkimustuloksilla ja asiantuntemuksella oli tärkeä rooli.
”Kemistien tehtävä on peilata yksittäisten tulosten merkitystä molekyylirakenteeseen. Ilman tuloksia me kemistit olisimme sokeita kuin lepakot, emmekä pystyisi suunnittelemaan seuraavia muokkauksia.”
”Ilman tuloksia me kemistit olisimme sokeita kuin lepakot.”
Työ, jolla on merkitys
Darolutamidi sai myyntiluvan Yhdysvaltain viranomaiselta FDA:lta vuonna 2019, minkä jälkeen se on hyväksytty Euroopassa ja monissa muissa maissa. Sen avulla kymmenet tuhannet eturauhassyöpään sairastuneet potilaat ovat saaneet hoitoa maailmanlaajuisesti.
”On ollut hienoa olla mukana tekemässä ja kehittämässä lääkettä, joka auttaa merkittävää määrää potilaita joka päivä”, Törmäkangas toteaa.
Lääkekehityksessä epäonnistumiset ovat todennäköisiä, ja arviolta vain kymmenisen prosenttia lääkekehitysprojekteista läpäisee Faasi I-III potilaskokeet ja saa myyntiluvan. On tyypillistä, että kehitystyö joudutaan lopettamaan esimerkiksi riittämättömän tehon tai merkittävien haittavaikutusten vuoksi.
Darolutamidia tutkitaan parhaillaan uusissa Faasi III -kokeissa eturauhassyövän eri kehitysvaiheisiin ja potilasryhmiin. Tutkimukset ovat kesken.
”Toivotaan, että darolutamidi tulee auttamaan yhä laajempaa potilasjoukkoa tulevaisuudessa.”
Syöpälääkekehitys murrosten edessä
Darolutamidi-projektin jälkeen Törmäkangas on koordinoinut lääkeaineiden optimointia useissa muissa lääkekehitysprojekteissa Orionilla.
”Jokaisessa projektissa on omat haasteensa ja mahdollisuutensa. Tähän työhön ei tylsisty.”
Törmäkangas uskoo, että tulevaisuudessa syövän hoidossa yleistyvät yhä enemmän eri mekanismien kautta tulevat kombinaatiohoidot. Valtavan datamäärän hyödyntäminen ja tekoäly tulevat olemaan yhä yleisempiä lääkekehityksen työvälineitä.
”Kemiassa oudointa on yhdistelmä täsmällistä luonnontiedettä ja arvaamattomuutta. Kun erehtyy luulemaan, että kaikki on jo keksitty, niin kohta tulee uusia aiheeseen liittyviä menetelmiä ja löydöksiä, jotka vievät alaa eteenpäin.”
